การรักษาต้อหินโดยการใช้ยา ในปัจจุบันมียาใหม่ ๆ หลายตัว ซึ่งมีการนำมาใช้และหลายตัวเป็นที่ยอมรับในต่างประเทศแล้วว่าได้ผลดีในการรักษาโรคต้อหิน สามารถรวบรวมเป็นกลุ่ม ๆ ดังนี้คือ
1. กลุ่ม prostaglandrins analog เช่น latanoprost
2. กลุ่ม topical carbonic anhydrase inhibitors เช่น dorsolamide
3. กลุ่ม x2 - adrenergic agonist เช่น brimonidine
4. กลุ่ม calcium channel blockers เช่น oral nimonipine, oral nifedipine, topical verapamil

Latanoprost (PhXA 41)
คุณสมบัติทางเคมี
Latanoprost เป็น prostaglandrins analog (PGF_2x) ใน from ของ isopropyl ester ซึ่งมีชื่อทางเคมีว่า 13,14 - Dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF_2x-isopropyl ester และชื่อทางการค้าคือ Xalatan^® มีสูตรโครงสร้างดังรูป
รูป

กลไกการออกฤทธิ์
Latanoprost สามารถลดความดันตา (intraocular pressure) โดยการเพิ่ม uveoscleral outflow fascility ด้วยกลไก 2 อย่างคือ
1. มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและเกิดการคลายตัวของ ciliary muscles (structural changes and relaxation of ciliary muscles)
2. มีการลดจำนวนลงของ collagen และ extra cellular matrix
เภสัชจลศาสตร์
Latanoprost อยู่ในรูปของ prodrug ซึ่ง biologically inactive เมื่อเข้าสู่ร่างกายจะเปลี่ยนเป็น free acid ใน cornea และ plasma ปริมาณยาเพียงเล็กน้อยประมาณร้อยละ 1 ของยาที่หยอด จะถูกดูดซึมเข้าสู่ลูกตา ระดับความเข้มข้นสูงสุดของยา (peak concentration) ประมาณ 1 ชั่วโมง และ half life ใน plasma ประมาณ 17 นาที (free acid)
Latanoprost ไม่มี metabolism ในตา นอกจาก exter hydrolysis ใน comea เพื่อเปลี่ยนเป็น free acid เท่านั้น เมื่อยาผ่านตับจะถูก ß-oxidize เป็น major metabolites คือ 1,2 -dimer และ 1,2,3,4-tetranor -13-21-dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF_2x ส่วนใหญ่ของ metabolite จะถูกขับออกทางปัสสาวะ บางส่วนขับออกทางน้ำดี

ขนาดและวิธีใช้

ความเข้มข้นที่เหมาะสมคือ 0.005% (50 ug/ml) Latanoprost หยอดตาวันละครั้งก่อนนอน

ผลการรักษาทางคลินิก

จากการศึกษา พบว่า 0.005% Latanoprost หยอดตาวันละครั้งก่อนนอน ให้ผลในการลดความดันตาได้ดีเท่ากับ 0.5% Timolol วันละสองครั้ง และดีกว่า 2% Pilocarpine วันละ 4 ครั้ง
Latanoprost นอกจากจะใช้ลดความดันตาได้ดีใน high tension glaucoma แล้ว ยังสามารถลดความดันตาใน normal tension glaucoma ได้ประมาณร้อยละ 21
เมื่อใช้ Latanoprost ร่วมกับยาตัวอื่นเป็น combined therapy พบว่าลดระดับ ความดันตาได้อีกร้อยละ 28-35 จากความดันตาเดิมที่ได้รับ Timolol อยู่แล้ว และเมื่อให้ร่วมกับ Pilocarpine จะเสริมฤทธิ์การลดความดันตาของ Pilocarpine ลงได้อีกประมาณร้อยละ 15
สำหรับผลการรักษาระยะยาว : จากการศึกษา Latanoprost เปรียบเทียบกับ Timolol เป็นเวลา 1 ปี พบว่า Latanoprost สามารถลดความดันตาได้ดีกว่า Timolol อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (ร้อยละ 27-34 : 20-33) , ไม่พบว่ามี long term drift ของ การลดความดันตา และการให้ยาตอนค่ำได้ผลดีกว่าตอนเช้า ผลการลดความดันตาของตาอีกข้างหนึ่งมีน้อยกว่าเมื่อเทียบกับ Timolol ซึ่งเป็นผลมาจาก systemic absorption น้อยกว่า

ผลข้างเคียง

Latanoprost ไม่มี significant systemic effect เนื่องจากความเข้มข้นของยาที่ใช้น้อยและมีการเผาผลาญรวดเร็ว ไม่พบการเปลี่ยนแปลงของระบบทางเดินหายใจและระบบหัวใจและหลอดเลือด
Latanoprost ไม่มีผลต่อ blood-retinal barrier และ blood-aqueous barrier และไม่มีผลต่อ intraocular blood flow แต่อาจมีผลข้างเคียงที่พบบ้างประมาณร้อยละ 5-15 ได้แก่
- มีการเพิ่ม iris pigmentation (พบร้อยละ 6.7-13.6) มักพบใน multicolored iris ไม่พบการเปลี่ยนแปลงนี้ในผู้ที่มีตาสีฟ้าหรือสีน้ำตาล ซึ่งเป็นผลมาจากการสร้าง melanin มากขึ้น โดยไม่มีการเพิ่มจำนวนของ melanocyte การเปลี่ยนสีของ iris นี้ เมื่อเกิน 2 ปีไปแล้วมักจะคงที่ ไม่มีการเปลี่ยนแปลงอีก
- mild punctate keratopathy พบประมาณร้อยละ 9.4
- conjunctival hyperemia พบได้ร้อยละ 4.6 (0.5% Timolol พบประมาณร้อยละ 1.4)
- allergic reaction พบได้น้อยกว่าร้อยละ 1
- ocular irritation

สรุปข้อดีของ Latanoprost

1. กลไกการออกฤทธิ์ต่างจากยากลุ่มอื่น ๆ จึงให้ผลเสริมกันในการลดความดันตา สามารถนามาใข้ในผู้ป่วย open angle glaucoma หรือ ocular hypertension ที่ได้ยากลุ่มอื่นเต็มที่แล้ว ความดันตายังสูงอยู่
2. ใช้หยอดตาเพียงวันละ 1 ครั้ง และสามารถลดความดันตาได้เป็นอย่างดี จึงสะดวกแก่ผู้ป่วย
3. ไม่มีผลข้างเคียงต่อระบบอื่น ๆ ของร่างกาย

Dorsolamide (MK-507)
คุณสมบัติทางเคมี
Dorsolamide เป็น Topical carbonic anhydrase inhibitor มีชื่อการค้า คือ Trusoft^® ซึ่งเป็นสารจำพวก Thienothiopyran-2-sulfonamides สารในกลุ่มเดียวกันนี้ซึ่งมี potency ค่อนข้างสูง และถูกนำมาใช้ในการศึกษา แต่ให้ผลดีไม่เท่า MK-507 ได้แก่ MK-417 และ MK-927 มี สูตรโครงสร้างทางเคมี ดังนี้

สูตร

กลไกการออกฤทธิ์
Dorsolamide ออกฤทธิ์ลดความดันตาโดยยับยั้งการทำงานของ carbonic anhydrase II (CA-II) ใน ciliary body ทำให้การสร้าง aqueous humor ลดลง

เภสัชจลศาสตร์

Topical carbonic anhydrase inhibitor ผ่านเข้าตาได้ทั้งทาง cornea, limbus และ sclera, ยาถูกดูดซึมเข้าสู่ systemic circulation ได้น้อยมาก โดยมี protein binding ร้อยละ 33 ถ้าตรวจความเข้มข้นของ dorsolamide ใน plasma จะได้น้อยกว่า 15 uM
ยาจะมีระดับคงที่ (steady state) เมื่อใช้ยานานประมาณ 13 สัปดาห์ ซึ่งจะพบว่า systemic inhibition of CA-II ประมาณร้อยละ 94-96 และ systemic inhibition of total CA ประมาณร้อยละ 81-88 ซึ่งพบว่าเป็นระดับที่ต่ำกว่าระดับที่จะทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนทางไตและระบบหายใจ
ยาจะถูกเผาผลาญที่ตับ เป็น N-desethyl dorsolamide และขับออกทางปัสสาวะ

ขนาดและวิธีใช้

ความเข้มข้นของยาที่ได้ผลดีที่สุดคือ 2% dorsolamide หยอดตาวันละ 3 ครั้ง เมื่อใช้รักษาต้อหิน โดยใช้ยาตัวเดียว (monotherapy) และสามารถใช้วันละ 2 ครั้ง เมื่อใช้ร่วมกับยาอื่น (adjunctive therapy) เช่น Timolol ed., pilocarpine ed. เป็นต้น
ผลการรักษาทางคลินิก

Dorsolamide ed. หยอดตาวันละ 3 ครั้งสามารถลดความดันตาได้ประมาณร้อยละ 16-21 โดยระดับความเข้มข้นสูงสุดของยา (peak concentration) ประมาณ 2 ชั่วโมงหลังหยอดยา ประสิทธิภาพการลดความดันตาจะเท่ากับ 0.5% Betaxolol ed. หยอดตาวันละ 2 ครั้ง แต่น้อยกว่า 0.5% Timolo ed. หยอดตาวันละ 2 ครั้ง
การใช้ dorsolamide เป็น adjunctive therapy i่วมกับยากลุ่ม ß-biocker เช่น timolol ed. จะมี additive effect โดยลดความดันตาลงได้อีกร้อยละ 13-21 ตลอดวัน
จากการศึกษา การให้ 2% dorsolamide ed.วันละ 2 ครั้ง พบว่าสามารถลดความดันตาได้ดีพอ ๆ กับ 2% dorsolamide ed. วันละ 2 ครั้ง ร่วมกับ 2% pilocarmine ed. วันละ 4 ครั้ง ตลอดระยะเวลาการศึกษา 6 เดือน

ผลข้างเคียง

ผลข้างเคียงของ dorsolamide พบเพียงเล็กน้อยเมื่อเทียบกับ oral CAIs เช่น diamox ซึ่งอาจแบ่งได้เป็น 2 อย่างคือ
1) ผลข้างเคียงเฉพาะที่ (local side effect) มีเพียงเล็กน้อยและเกิดในช่วงสั้น ๆ เช่น burning (ร้อยละ 11.6) stinging (ร้อยละ 11.6) , itching , tearing แต่พบได้บ่อยกว่า ß-blocker ลักษณะที่ค่อนข้างเด่นชัดของ dorsolamide คือ หยอดตาแล้วจะรู้สึกขม (bitter taste) ซึ่งพบได้ร้อยละ 26.0 อาจพบ blurred vision, browache ได้ แต่น้อยกว่า pilocarpine
-allargy จะพบได้บ่อยกว่ายาอื่นเนื่องจาก dorsolamide เป็นอนุพันธ์ ของ sulfa และเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้ผู้ป่วยประมาณร้อยละ 3-5 หยุดใช้ยานี้ ซึ่งอาการที่พบบ่อยได้แก่ conjunctivitis และ lid reaction ซึ่งจะหายไปเองเมื่อหยุดใช้ยานี้
2) ผลข้างเคียงทั่วไป (systemic side effect) พบได้น้อยมาก ได้แก่
- อ่อนเพลีย ซึมเศร้า เบื่ออาหาร น้ำหนักลด และความรู้สึกทางเพศลดลง (decrease libido) พบน้อยกว่าร้อยละ 1
- GI problems พบไม่บ่อย เช่น nausea, dyspepsia
- ไม่พบ metabolic acidosis หรือ electrolyte imbalance
- ไม่พบ serious hematologic or liver reaction
- นอกจากนี้ยังไม่พบ adverse drug interactions เมื่อใช้ร่วมกับยาตัวอื่น ๆ เช่น Timolol, betaxolol และ systemic agents เช่น ACE inhibitors, Calcium-channel blockers, diuretics, aspirin และ hormone บางตัว เช่น estrogen, insulin, thyroxine

สรุป ข้อดีของ dorsolamide

1) ใช้ในการรักษา open-angle glaucoma, pseudoexfoliative glaucoma, และ ocular hypertension โดยใช้เป็น adjunctive therapy ในกรณีที่ใช้ยากลุ่มอื่นแล้ว ความดันตายังสูงอยู่
2) ใช้เป็น monotherapy ได้ในรายที่มีข้อห้ามใช้ ß-blocker หรือไม่สามารถทนต่อ pilocarpine ได้
3) เกิด systemic side effect น้อยมาก เมื่อเทียบกับ oral CAIs จึงสามารถใช้ในระยะยาวได้

Brimonidine
คุณสมบัติทางเคมี

Brimonidine (UK 14304, UK-14) เป็นยาในกลุ่ม selective alpha-2-adrenergic agonists, highly selective x2-receptor มากกว่า clonidine และ apraclonidine ประมาณ 30 เท่า ชื่อทางการค้าคือ Alphagan^® มีสูตรโครงสร้าง ดังนี้

กลไกการออกฤทธิ์

Brimonidine จะลดความดันตา (IOP) โดยลดการสร้าง aqueous และเพิ่ม uveoscleral outflow ซึ่งจะแตกต่างจากยาที่ใช้รักษาต้อหินโดยทั่วไป ซึ่งส่วนใหญ่มักจะออกฤทธิ์โดยกลไกใดกลไกหนึ่งเท่านั้น นอกจากนี้ยังพบว่า Brimonidine มี neuroprotective properties อีกด้วย
ขนาดและวิธีใช้
- 0.2% brimonidine เป็นความเข้มข้นที่เหมาะสมสำหรับใช้รักษาต้อหินในระยะยาว (long term therapy) โดยใช้หยอดตาวันละ 2 ครั้ง เช้า-เย็น
- 0.5% brimonidine เหมาะสำหรับป้องกันความดันตาสูงขึ้นหลังผ่าตัด หรือหลังยิงเลเซอร์ (post operative IOP spikes) โดยให้หยอดตา 1-2 หยดก่อน และ/หรือหลังการผ่าตัด หรือหลังยิงเลเซอร์

ผลการรักษาทางคลินิก

- จากการศึกษาพบว่า 0.2% brimonidine สามารถลดความดันตาได้สูงสุด ประมาณร้อยละ 27.2 จากค่าความดันตาเริ่มต้น (baseline IOP) และร้อยละ 30.1 ในความเข้มข้น 0.5% brimonidine
- เมื่อเปรียบเทียบกับ 0.5% Timolol และ 0.25% betaxolol suspension พบว่า 0.2% brimonidine สามารถลดความดันตาได้ดีพอ ๆ กับ 0.5% Timolol และดีกว่า 0.25% betaxolol suspension โดยไม่มี tachyphylaxis หรือ long term drift

ผลข้างเคียง

- ผลข้างเคียงที่พบบ่อยของ brimonidine คือ dry mouth, fatigue/drowsiness และ blurring ซึ่งจะพบในความเข้มข้น 0.5% บ่อยกว่า 0.2% brimonidine ส่วน ocular side effect ที่พบ คือ dry eyes โดยเพิ่มขึ้นตามความเข้มข้นของยาเช่นกัน และพบ lid retraction, conjunctival blanching, conjunctival follicle ได้ มีผู้ป่วยประมาณร้อยละ 7.4 ไม่สามารถทนต่อผลข้างเคียงของยาได้ ต้องหยุดใช้ยา นอกจากนี้ยังมีผลทำให้ม่านตาขยาย (mydriasis) และ vasoconstrictive reaction ได้ แต่น้อยกว่า apraclonidine, brimonidine ผ่าน blood-brain-barrier ได้น้อยกว่า apraclonidine แต่เมื่อให้ความเข้มข้นสูง ๆ พบว่ามีฤทธิ์ sedation ได้
- เมื่อเปรียบเทียบผลข้างเคียงกับ 0.5% Timolol พบว่า Brimonidine มี ocular allergy, oral dryness และ conjunctival follicle มากกว่า 0.5% Timolol และน้อยกว่า apraclonidine แต่จะมีความรู้สึกเหนียว ๆ แสบ ๆ ร้อน ๆ (Stinging and burning) น้อยกว่า 0.5% Timolol
- Brimonidine อาจลด systolic blood pressure ได้เพียงเล็กน้อย แต่ไม่มีผลต่ออัตราการเต้นของหัวใจ (heart rate) เหมือน Timolol อย่างไรก็ตาม ควรใช้ด้วยความระมัดระวังในผู้ป่วย cardiovascular disease

สรุป ข้อดีของ brimonidine

Bbrimonidine มีประโยชน์ใน 2 กรณี คือ

1) ใช้ในการรักษาผู้ป่วยต้อหิน ชนิด open angle glaucoma หรือ ocular hypertension ในรายที่ไม่สามารถทนต่อยา (Intolerant), มีข้อห้ามในการใช้ยาในกลุ่ม betablockers โดยใช้เป็น monotherapy หรือ อาจจะใช้ร่วมกับยาตัวอื่น (adjunctive therapy) เมื่อใช้ยาตัวอื่นแล้วความดันตายังสูงอยู่
2) ป้องกัน IOP spike หลังผ่าตัด หรือหลังยิงเลเซอร์ (Argon laser trabeculoplasty) ซึ่ง brimonidine มี allergic reaction น้อยกว่า apraclonidine

Calcium channel blockers
ในผู้ป่วยต้อหินส่วนใหญ่ ปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่สุดที่ทำให้เกิด optic nerve damage คือ การเพิ่มความดันตา (increased IOP) แต่มีผู้ป่วยต้อหินส่วนหนึ่งที่มี glaucomatous cupping โดยวัดความดันตาแล้วอยู่ในเกณฑ์ปกติ (normal tension glaucoma) ซึ่งเชื่อว่า pathogenesis เกิดจาก vascular origin โดยเกิด vasospasm ของหลอดเลือดที่มาเลี้ยงบริเวณเส้นประสาทตา
การให้ยาขยายหลอดเลือดจำพวก calcium channel blockers น่าจะป้องกัน progression of optic nerve damage ได้ ซึ่งขณะนี้กำลังอยู่ในระหว่างการศึกษา ยังไม่มีข้อสรุปออกมาที่แน่ชัดเกี่ยวกับขนาดวิธีใช้เหมือนยาใน 3 กลุ่มแรก จึงขอกล่าวโดยสังเขป
Calcium channel blockers เป็น neuroprotective agent ตัวหนึ่ง ซึ่งที่ใช้กันในปัจจุบัน แบ่งเป็น 4 กลุ่มใหญ่ ๆ ดังนี้
1) Dihydropyridines เช่น nifedipine, nimodipine, nisoldipine และ felodipine
2) Phenylalkylamines หรือ papaverine derivates เช่น verapamil
3) Benzothiazepine derivatives เช่น diltiazem
4) Misecllaneous drugs เช่น bepridil, chlorpromazine เป็นต้น

ยาในกลุ่มนี้ที่มีการทดลองใช้ใน normotension glaucoma ได้แก่ oral nifedipine, oral nimodipine และ topical verapamil พบว่าช่วย improve visual field และ contrast sensitivity ช่วยป้องกัน progression of optic nerve damage และ visual loss ได้

กลไกการออกฤทธิ์
โดยการ inhibit calcium reflux เข้าเซลล์และยับยั้งการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด (inhibit contraction of vascular smooth muscle) ทำให้มีการลดลงของ vascular tone จึงลดการเกิดการหดตัวของหลอดเลือด

Nifedipine
Nifedipine เป็น calcium channel blocker ตัวหนึ่งอยู่ในกลุ่า dihydropyridine ส่วนใหญ่ใช้ในทางอายุรกรรมใช้รักษา coronary heart disease, arterial hypertension และ Raynaud's phenomenon
Kitazawa และคณะ ศึกษาพบว่าการให้ Nifedipine ทางปาก 30 มก/วัน เป็นเวลา 6 เดือน ในผู้ป่วย normal pressure glaucoma พบว่าผู้ป่วยส่วนหนึ่งไม่มี progression of visual field, นอกจากนี้ Harris ยังรายงานว่าการให้ Nifedipine ทางปากในผู้ป่วย normal pressure glaucoma ช่วยทำให้ contrast sensitivity ดีขึ้น
Lumme และคณะ พบว่าผู้ป่วย open angle glaucoma และ normal pressure glaucoma ที่ได้รับ calcium channel blockers มีเพียงร้อยละ 11 ที่มี new visual field defects เมื่อเทียบกับร้อยละ 56 ในกลุ่มที่ไม่ได้รับยา และไม่พบว่ามี optic nerve damage เพิ่มขึ้นในรายที่ได้รับยา เมื่อเทือบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับยาจะมีประมาณร้อยละ 44

Nimodipine
Nimodipine เป็น calcium channel blocker ในกลุ่ม dihydropyridine มีชื่อทางเคมี 1,4 dihydropyridine ผ่าน blood-brain-barrier ได้ดีกว่า Nifedipine เนื่องจากละลายในไขมันได้ดีกว่า จากการศึกษาพบว่า oral Nimodipine สามารถ improve visual field และ contrast sensitivity ทั้งในผู้ป่วยต้อหิน (NTG,POAG) และคนปกติ

Verapamil
varapamil เป็น calcium channel blocker ในกลุ่ม phenylakylamine ส่วนใหญ่ใช้รักษา cardiac arrythmia ในทางตาพบว่า topical verapamil (0.125% และ 0.25%) สามารถลด IOP ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และลด vascular resistance ของ central retinal artery
นอกจากยารักษาต้องหินทั้ง 4 กลุ่มที่กล่าวถึงในเบื้องต้นแล้วนั้น ยังมี Neuroprotectants ที่ช่วยป้องกัน optic nerve damage อีกหลายตัว ซึ่งขณะนี้อยู่ระหว่างทำการศึกษา ได้แก่
- Apoptosis inhibitor
- Calpain and calcineurin inhibitors
- Free radical scavengers
- Glutamate antagonists
- N-methyl-D-aspartate receptor antagonists
- Nitric oxide synthesis inhibitors

เอกสารอ้างอิง
1. Nilson SFE, Samuelsson M, Bill A, Stjernschantz J. Increased uveoscleral outflow as a possible mechanism of ocular hypotension causes by prostaglandrin F_2x-1-ISO-propylester in the cynomolgus monkey. Exp Eye Res 1989;48:707-16.
2. Gabelt BT, Kaufman PL. Prostaglandrin F_2x increase uveoscleral outflow in the cynomolgus monkey. Exp Eye Res 1989;49:389-420.
3. Giuffre G. The effect of prostaglandrin F_2x in the human eye. Graefe's Arch Exp oprhalmol 1985;222:139-41.
4. Fristom B, Nilson SEG. Interaction of PhXA 41, a new PGF_2x analog, on aqueous dynamics in human eyes. Ophthalmology 1993;100:1297-1304.
5. Alm A. Prostaglandrins in treatment of increase intraocular pressure. In:Bucci MG.,ed. Glaucoma:decision making in therapy, Milano:Springer-veriag, 1996.
6. Camras CB. Comparison of latanoprost and timolol in patients with ocular hypertension and glaucoma:a six-month masked, multicenter trial in the united states. The united states Latanoprost Study Group. Ophthalmology. 1996;103:138-47.
7. Alm A, Stjernschantz J. effect on intraocular pressure and side effects of 0.005% Latanoprost applied once daily, evening or morning. A comparison with Timolol. Scandinavian Latanoprost Study Group. Ophthalmology 1995:102; 1743-52.
8. Rulo AH, Greve EL, Guissen HC, et al. Reductio of intraocular pressure with treatment of latanoprost once daily in patient with normotension glaucoma. Ophthalmology 1996,103:1276-82.
9. Alm A, Widengard I, Kjellgren D, Soderstrom M, Fristom B, Stjernschantz J. Latanoprost administered once daily caused a maintained reduction of intraocular pressure in glaucoma patients treated concomitantly with timolol. Br J Ophthalmology 1995;1:12-6.
10. Racz P, Ruzsonyi MR, Nagy ZT, Gagyi 222 Bilo LZ, Around the clock intraocular pressure reduction with once daily application Latanoprost : by itself or in combination with timolol. Arch ophthalmology 1996;114-268-73.
11. Rulo AH, Greve EL, Hozng PF. Additive effect of latanoprost, a PGF_2x analog and timolol in patient with elevated intraocular pressure. Br J ophthalmology 1994;78:899-902.
12. Fristrom B. A 6-month, randomized, doublemasked comparison of latanoprost with timolol in patients with open angle glaucoma or ocular hypertension. Acta ophthalmologica Scandinavica 1996;74:140-4.
13. Watson P, Stjemschantz J. A six-month, randomized, double-marsked study comparing latanoprost with timolol in opein-angle glaucoma and ocular hypertension. The Latanoprost Study Group. Ophthalmology 1996;103:126-37.
14. Villumsen J, Alum A. Ocular effects of two different prostaglandrin F_2x esters : a double masked cross-over study on normotensive eyes. Acta ophthamol 1990;68:341-3.
15. Lee P, Shao H, Camras CB, Podos Sm. Additivity of prostaglandrin F_2x-1-isopropylester to timolol in glaucoma patients. Ophthalmology 1991;98:1079-82.
16. Serie JB, Lustgarden JS, Lippa EA, et al. Additivity of PGF_2x-1-isopropylester to timolol in glaucoma patients ophthalmology 1991;98:1079-82.
17. Camras CB, Alm A, watson P, Stjernchantz J. Latanoprost, a prostaglandin analog, for glaucoma therapy, efficacy and safety after 1 year of treatment in 198 patients. Latanoprost study Groups. Ophthalmology. 1996;103:1916-24.
18. Kosaka T, Mishima HK, Kiuchi Y, Kataoka K. The effects of prostaglandrins on the blood-ocular barrier. Jpn J Ophthalmol 1995;39:368-76.
19. Kosaka T. The effects of prostaglandrins on the blood-retinal barrier. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1995;99:412-9.
20. Lippa EA. Carbomic anhydrase inhibitors. In:Ritch, et al, eds. The glaucomas. New York. Mosby, 1996.
21. Maren THI. HCO-formation in aqueous humors mechanism and relation to the treatment of glaucoma. Invest Ophthalmol 1994;13:479-84.
22. Wistrand PJ, et al. Carbonic anhydrase isoenzymes CAI and CA II in the human eye. Invest Ophthalmol Vis Sci 1986;27:419-28.
23. Sinpson AJ. Gray TB, Ballantyne C. A controlled clinical trial of dorsolamide : a single - centre subset of a multicentre study. Aust NZ J Ophthalmol 1996;24:39-42.
24. Strahiman E, Tipping R, Vogel R. A six-week dose-response study of the ocular hypotensive effect of dorsolamide with a one-year extension. Dorsolamide Dose-Response Study Group. Am J of ophthalmol 1996;122:183-94.
25. Strahlman ER, et al. A double-masked, randomized 1-year study comparing dorsolamide (Trusoft), timolol, and betaxolol. Arch Ophthalmol 1995;113:1009-16.
26. Strahlman ER, et al. The use of dorsolamide and pilocarpine as adjunctive therapy to timolol in patients with elevated intraocular presure. The Dorsolamide Study Group. Ophthalmology 1996;103:1283-93.
27. Nardin G, et al. : Activity of topical CAI MK-507 bid when added to timolol bid. Invest ophthalmol Vis Sdi 1991;32:989.
28. Kass MA, Laibovitz RA, Lippa EA, et al. Comparative activity of 3% MK-507, a topical CAI with betaxolol. Invest oph vis Sci 1991, 32(suppl):989.
29. Sugrue MF, et al. A comparison of L-671,152 and MK-927, two topically effective ocular hypotensive carbonic anhydrase inhibitors, in experimental animals. Curr Eye Res. 1990;9:607-15.
30. Buclin T, Biollay J, Lippa EY et al, Abscence of metabolic effects of the topical CAI MK-927 and sezolamide during 2-week ocular administration to normal subjects. Clin Ther 1992;49:665-73.
31. Diestelhorst M. Medical treatment of glaucoma and the promising perspectives current opinion. Ophthalmology 1996;7:18-23.
32. Toris CB, Camras CB, Yablonski ME. Effects of brimonidine on aqueous humor dynamics in human eyes. Arch Ophthalmol 1995;113:1514-7.
33. Burke J, Schwartz M. Preclinical evaluation of brimonidine (Review). Survey of Ophthalmology. 1996;41(suppl):9-18.
34. Schuman JS. Clinical experience with brimonidine 0.2% and timolol in glaucoma and ocular hypotension. Surv Ophthalmol 1996;41(suppl):27-37.
35. Walters TR> Development and use of brimonidine in treating acute and chronic elevations of intraocular pressure:a review of safety, efficacy, dose, response, and dosing studies(review). Surv Ophthalmol 1996;41(suppl):19-26.
36. Derick RJ, Robin AL, Walters TR, Barnebey HS. Choplin N, Schuman J, Kelley EP, Chen K, Stoecker JF. Brimonidine tartate : a one-month dose response study. Ophthalmolody 1997;104(1):131-6.
37. Anonymous. Effect of brimonidine 0.5% on intraocular pressure spikes following 360 ํ argon laser trabeculoplasty. The brimonidine-Alt Study Group. Ophthalmic Surg 1995;26:404-9.
38. Serte JB. Comparison of the safety and efficacy of twice daily brimonidine 0.2% versus betaxolol 0.25% in subjects with elevated intraocular pressure. The Brimonidine Study Group III. Surv Ophthalmol 1996;41(suppl):39-47.
39. Barreberg HS, Robin AL, Zimmerman TJ, et al. The efficacy of brimonidine in decreasing elevation in intraocular pressure after ALT. Ophthalmology 1993;100:1083-8.
40. Nordlund JR, Pasquale LR, Robin Al, et al. The cardiovascular, pulmonary, and ocular hypotensive effects of 0.2% brimonidine. Arch Opthalmology 1995;113:77.
41. Harris A, Sergott RC, Spaeth GL, Katz JL, Sohemakwe JA, Martin BJ. Color Doppler analysis of ocular vessel blood velocity in normal tension glaucoma. Am J ophthalmol 1994;118:624-49.
42. Rader J, Fever WJ. Anderson DR.Peripapillay vasoconstriction in the glaucomas and anterior ischemic optic neuropathies. Am J ophthalmol 1994;117:72-80.
43. Pillinat LE, et al. Basospasm and calcium channel blockers in glaucoma. In:Bucci MG, ed. Glaucoma:Decision Making in therapy. Milano:springer-verlag, 1996.
44. Gaspar AZ, Flammer J, Hendrickson P. Influence of nifedipine on visual fields of the patients with optic nerve disease. Eur Ophthalmol. 1994;4:24-8.
45. Ketazaway, Shirai H, Go FJ. The Effect of Ca-antagonists on the visual field in low tension glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1989;227:408-12.
46. Piltz J, et al. Effect of nimodipine on automated threshold perimetry, spatial contrast sensitivity and macular blood flow in normal tension glaucoma and controls Invest Ophthalmol Vis Sci 1993;34:1287.
47. Netland PA, Chaturvedi N, Dreyer EB. Calcium channel blocker in the management of low-tension and open-angle glaucoma. Am J Ophthalmol 1993;115:608-13.
48. Lumme P, Tuulonen A, Airaksinen PJ, Alanko HI. Neuroretinal rim area in low tension glaucoma:efect of nifedipine and acetazolamide compared to no treatment . Acta Ophthalmol 1991;69:293-8.
49. Miller RJ. Multiple calcium channels and neuronal functions. Science 1987;235:46-56.
50. Virno M, et al. Effect della nimodipina sulla sensibilita retinica nella neurotticopatia glaucomatosa. Boll ocul 1990;69:449-55.
51. Abelsom MB, Gibert CM, Smit LM. Sustained reduction of intraocular pressure in humans with the calcium channel blocker verapamil. Am J Ophthalmol 1988;105:155-61.